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重视抗血液肿瘤药物的临床研究和出凝血疾病的诊治

端粒酶基因突变与再生障碍性贫血

近年来，端粒酶基因突变引起的端粒酶活性降低和端粒缩短，成为再生障碍性贫血（再障）发病机制的研究热点之一。大多数获得性再障患者是由免疫异常引起的，对免疫抑制治疗有效。约1/3的再障患者存在端粒缩短、端粒酶活性降低的情况，他们对免疫抑制剂治疗通常无效，而对雄激素治疗有效。雄激素在人体内可以通过芳香化转化为雌激素，与端粒酶基因启动子上的雌激素受体成分相结合而发生作用，从而增加端粒酶活性，恢复骨髓造血和外周血细胞数，彰显出治疗再障的作用。端粒酶基因突变和端粒酶活性异常是现今又一被肯定的再障发病机制，为临床治疗再障开辟了新的思路。

造血干细胞移植并发症的防治进展

　　对于大多数血液恶性肿瘤，造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT），尤其是异基因HSCT（allogeneic HSCT，allo-HSCT）因为其特有的移植物抗白血病效应（graft-versus-leukemia effect，GVL），目前仍然被认为是唯一的治愈手段。但是allo-HSCT的较多并发症可增加移植相关风险及病死率，最终导致移植失败。因此，如何做好造血干细胞移植并发症的防治工作，一直是血液病学骨髓移植领域的重要课题之一。　　出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis，HC）是allo-HSCT后常见的并发症之一。多数HC患者表现为自限性过程，但往往伴有明显的疼痛、迁延的尿血，延长住院时间并增加移植费用。少数严重者发生危及生命的急性梗阻性肾功能衰竭和大出血。由于具体病因尚不明确，一直缺乏有针对性的治疗方案。本期专题中，陈心传等研究发现，发生Ⅱ～Ⅳ度急性移植物抗宿主病（acute graft-versus-host disease，aGVHD），接受强化免疫抑制治疗受者HSCT后发生HC的危险性显著增加；allo-HSCT患者HC的发生与多瘤病毒（BK virus，BKV）DNA的载量有关，上述发现与国内外文献报道[1,2]一致。因此，提示移植工作中控制和减轻GVHD和病毒感染，对于HC的防治非常重要。但是处理上到底该加强还是减轻免疫抑制也存在很大争议，需要更大规模前瞻性试验验证。　　肝静脉闭塞病（hepatic veno-occlusive disease，HVOD）也是HSCT后严重的并发症之一，主要表现为体重迅速增加、腹水、疼痛性肝肿大及黄疸等，严重患者因多器官功能衰竭而死亡。典型病例多发生于移植后3周以内，既往报道发病率为0%~70%，重症HVOD发病率为20%，病死率高达100%。目前重症HVOD无特殊有效治疗手段，多采用全身抗凝、溶栓治疗（如肝素、组织纤溶酶原激活物）、前列腺素E1、抗凝血酶Ⅲ等，被证实效果欠佳，并可出现严重出血等不良反应，近年国外尝试使用去纤苷、甲泼尼龙等药物治疗HVOD，获得了较好疗效[3,4]。本期专题中，苏毅等近年来则尝试使用人工肝支持系统治疗了6例HSCT后并发重症HVOD的患者，6例患者均出现胆红素明显下降，避免了高胆红素血症导致的多器官功能损害，其中3例患者肝功能完全恢复。他们选用的是无肝素化模式，故6例患者均未增加出血风险，提示人工肝支持系统可作为抢救HSCT后重症HVOD的有效手段之一，并且安全性好；但本组病例数较少，仍需通过扩大病例数表明其临床疗效和安全性。　　侵袭性真菌感染（invasive fungal infection，IFI）也是HSCT后的严重并发症之一，病死率可达60%以上。针对有IFI病史的患者在HSCT时真菌感染复发率高且预后差的特点，近年国外学者提出了真菌的二级预防（secondary anti-fungal prophylaxis，SAP）的概念，即对既往有IFI的血液系统疾病患者接受进一步的免疫抑制治疗，如再次行化学疗法或HSCT时给予抗真菌药物预防真菌感染复发，有报道显示HSCT未接受SAP的患者IFI复发率为62%，明显高于接受SAP的复发率16%，表明SAP的必要性和有效性[5]。而SAP的药物选择上，需要综合考虑疗效、不良反应、价格以及与其他药物间相互影响等。本期专题中黄晓兵等尝试采用棘白菌素类抗真菌药物米卡芬净对18例HSCT患者进行SAP，结果显示米卡芬净优势在于：有效性高，成功率达到94.4%，仅有1例出现突破性感染；安全性高，其中4例开始使用伏立康唑，出现肝损害进行性加重后换用米卡芬净继续SAP，肝功能迅速得以好转，对于轻、中度肝功能不全和轻至重度肾功能不全患者米卡芬净不需调整剂量；与其他药物相互作用可能性小，因为米卡芬净通过O-甲基转移酶途径代谢，因此allo-HSCT中使用米卡芬净进行SAP无需调整免疫抑制剂环孢素/FK506的药物剂量；米卡芬净不仅对于曲霉菌和念珠菌具有广谱活性，而且对于卡氏肺囊虫感染有治疗作用。因此在HSCT中进行SAP的米卡芬净同时也有预防卡氏肺囊虫的作用；药效-经济学优势明显，低于脂质体两性霉素B、伏立康唑或卡泊芬净等。因此，SAP的引入使既往IFI史已经不再是HSCT的绝对禁忌证，但是目前尚无SAP合适统一的用药方案。　　毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome，CLS）为HSCT术后较少见的早期并发症之一，一般好发于造血干细胞输注或造血重建过程中，主要表现为进行性全身性水肿，可伴有低蛋白血症、多浆膜腔积液、有效循环血量不足甚至多器官功能障碍。CLS因其表现复杂，病期之间的界限模糊，常规补液、输注白蛋白等治疗无效，且可能加重全身水肿。只有做到早期识别、正确的诊断、准确的分期、细致的监测以及恰当地选择液体治疗的时机和种类才能最大程度地提高治疗效果和改善预后。我科在本期专题中报道，年龄、性别、诊断、人类白细胞抗原配型、预处理、CD34+细胞量、粒细胞集落刺激因子用量、植入时间均不能认定为HSCT后CLS诱发因素。但是临床工作中采用限水、减量粒细胞集落刺激因子、使用糖皮质激素和羟乙基淀粉（hydroxyethyl starch，HES）等措施及时治疗，有助于控制CLS。该科通过上述努力， 使CLS的发生率较低，仅为9.2%。上述措施中HES的作用和机制已在动物实验中得到了证实[6]。　　综上所述，HSCT并发症的诊治至关重要，包括出HC、HVOD病、IFI染、CLS征等的防治工作，关系到移植患者的生命安全和HSCT的最后成败，近年来基础研究和临床实践中取得的一些进展，值得专业人员进行更深入的探索和研究。

骨髓增生异常综合征去甲基化药物临床反应的生物学标志研究进展

骨髓增生异常综合征（MDS）是一种起源于造血干细胞的克隆性疾病，疾病临床表现呈异质性，多数患者最终转化为急性髓细胞性白血病。近年来发现DNA甲基化异常与MDS的严重程度及预后有关，去甲基化治疗作为一种新的方法引入到MDS的治疗中。现将指导MDS患者临床合理使用去甲基化药物的生物学指标进行综述。

免疫功能紊乱相关的获得性单纯性红细胞再生障碍性贫血

【摘要】　单纯性红细胞再生障碍性贫血（pure red cell aplasia， PRCA）是临床相对罕见的一组异质性疾病，其中获得性PRCA发病原因多种多样。现就各种背景疾病下，免疫功能紊乱在PRCA发病机制中的作用进行探讨。

联合检测半乳甘露聚糖和（1→3）-β-D葡聚糖在诊治侵袭性曲霉菌感染中的研究进展

近年随着广谱抗生素和免疫抑制剂的使用，侵袭性真菌感染（invasive fungal disease，IFD）的发病率逐年上升。其中侵袭性曲霉病（invasive aspergillosis，IA）在IFD中比例逐年增高。侵袭性曲霉菌感染在血液科和重症加强治疗病房（ICU）最为常见，其次为呼吸内科、感染科和免疫科，IA为免疫功能低下患者致死率高的主要原因，造血干细胞移植（HSCT）患者中IA的发病率为2%~26%，在血液病和造血干细胞移植患者中IA死亡率高达70.0%~90.0%。造成死亡率高的主要原因是在病程早期不能对IA进行可靠诊断，往往使患者延误治疗而死亡。因此，选择正确、合适的早期诊断方法对疾病的预后具有决定性意义。传统的诊断方法如影像学、真菌直接镜检、培养及组织病理学检查的敏感性不高，检出率低，难以用于早期诊断。因此，新的诊断方法对IA的治疗至关重要。血清学诊断方法是应用免疫和生化方法检测血清或其他体液中的真菌细胞壁和胞质成分，分为抗原和抗体检查两类。但由于IFD多继发于严重免疫受损患者，往往缺乏可检测到的抗体，或者抗体的产生变化较大，因此以检测真菌抗原为主。目前半乳甘露聚糖（GM）和（1→3）-β-D葡聚糖（BG）成为真菌检查中非常重要的两个抗原。

Intestinal Lesions as the Primary Clinical Manifestation of Adult-onset Systemic Epstein-Barr Virus Positive T-cell Lymphoproliferative Disease

目的　提高对成人系统性Epstein-Barr（EB）病毒阳性T细胞淋巴组织增殖性疾病（ASEBV+T-LPD）肠道病变的认识。 方法　报道2012年3月－10月我院收治的2例以肠道病变为首发表现的ASEBV+T-LPD，并结合3例文献报道进行分析讨论。 结果　2例成人患者以腹泻为主要表现，伴有发热、淋巴结长大，初期分别误诊为结核及肠道感染，淋巴结病检提示多克隆EBER+的T淋巴细胞浸润，确诊ASEBV+T-LPD。例1经3 周期GLIDE方案（吉西他滨+门冬酰胺酶+异环磷酰胺+地塞米松+依托泊苷）化学疗法（化疗）后疾病进展，死于肺部感染。例2经干扰素联合抗病毒药物治疗，病情稳定。复习文献目前仅3例以肠道病变为首发表现的ASEBV+T-LPD被报道，早期均被误诊为炎性肠病或感染，3例均出现肠道穿孔或大出血等并发症，其中2例死亡。 结论　成人系统性EB病毒阳性T细胞淋巴组织增殖性疾病的肠道病变较为罕见，容易误诊为结核及炎性肠病。部分患者病情进展迅速，可出现肠道穿孔及消化道大出血等致死性并发症，死亡率高，预后差。确诊本病需密切结合临床和病理学检查。常规化疗及抗病毒治疗仅部分有效，不能维持长期缓解。

地西他滨联合化学疗法治疗急性髓细胞白血病二例

Plasma von Willebrand Factor Propeptide Level in Patients with Thrombotic Thrombocytopenic Purpura

【摘要】　目的　探讨血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）患者血管内皮损伤程度，以及不同类型TTP之间血管内皮损伤差异性。　方法　纳入2005年4月-2010年12月特发性TTP患者17例（A组），继发性TTP患者15例（B组），骨髓移植相关TTP患者2例（C组），疑似TTP患者11例（D组），共45例；另选取健康体检志愿者为对照组10例（E组）。采用双夹心酶联免疫吸附试验测定血管性血友病因子前肽（von Willebrand factor propeptide，vWFpp）水平。　结果　vWFpp水平为其与正常混合血浆的比值， A组为2.2，B组为2.34，C组为2.795，D组为1.72，E组为1.08。A、B、C、D组患者vWFpp水平与E组比较，差异有统计学意义（Plt;0.05），A、B、C、D组间比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05）。　结论　TTP患者vWFpp水平明显增高，提示血管内皮损伤明显，但vWFpp水平不能用于鉴别TTP类型。【Abstract】　Objective　To explore the severity of endothelium injury in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) and the differences among different subtypes of TTP.　Methods　The clinical data of 45 patients with TTP diagnosed between April 2005 and December 2010 were retrospectively analyzed. von Willebrand factor propeptide (vWFpp) was measured by sandwich ELISA in 17 patients with idiopathic TTP (group A), 15 patients with secondary TTP (group B), 2 patients with transplantation associated TTP (group C), 11 patients with suspected TTP (group D) and 10 control healthy volunteers (group E).　Results　Median times of vWFpp of the five groups were 2.2, 2.34, 2.795, 1.72, and 1.08 respectively. Plasma vWFpp levels of the first four groups didn′t differ much between each other (Plt;0.05), but the differences were significant compared with the data in the control group (Pgt;0.05).　Conclusions　Significantly increased vWFpp level in patients with TTP indicates obvious endothelium injury. Nevertheless, it could not be used to differentiate TTP types.

Analysis of Risk Factors for Development of Hemorrhagic Cystitis in Recipients of Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation

【摘要】　目的　分析异基因造血干细胞移植术（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）后出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis，HC）相关的危险因素，动态监测受者尿BK病毒（BK virus，BKV），分析其与HC发病的关系。　方法　回顾性分析2003年3月-2008年1月期间接受allo-HSCT的121例患者的资料，选择8个临床参数[年龄、性别、疾病类型、移植时疾病状态、供者类型、预处理方案、急性移植物抗宿主病（acute graft-versus-host disease，aGVHD）、aGVHD的预防方案]作COX回归分析。采用SYBR Green染料实时荧光定量聚合酶链反应法对2006年9月-2008年1月42例allo-HSCT患者尿BKV载量进行动态监测，分析被检查者尿液BKV基因载量与HC发生以及严重程度的关系。　结果　121例患者中有24例发生HC，发病时间为术后0~63 d，中位时间40 d；持续时间7~150 d，中位时间22 d。Ⅱ~Ⅳ度aGVHD为HC的独立危险因素[RR=8.304，95%CI（1.223，56.396），P=0.030]。allo-HSCT受者尿液中BKV检出率为100%（42/42）。与正常人及未发生HC的allo-HSCT受者相比，HC患者尿中BKV基因载量具有更高平均峰值。　结论　Ⅱ~Ⅳ度aGVHD，尿中BKV DNA高载量与HC的发生有相关性。【Abstract】　Objective　To identify the risk factors for hemorrhagic cystitis (HC) after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT), and define the quantitative relationship between BK virus (BKV) DNA load with HC.　Methods　The medical records of 121 patients undergoing allo-HSCT from March 2003 to January 2008 were retrospectively analyzed. Eight clinical parameters were selected for COX regression analysis, including age, sex, underlying disease, disease status at transplant, donor type, conditioning regimen, acute graft-versus-host disease (aGVHD), and GVHD prophylaxis. From September 2006 to January 2008, mid-stream urine samples were continuously collected from 42 patients with allo-HSCT. SYBR green real-time polymerase chain reaction, technique was utilized to define the quantitative relationship between BKV DNA load and HC.　Results　Twenty-four out of 121 patients developed HC. The median time of onset was 40 days after HSCT, ranged from 0 to 63 days. The disease lasted for 7 to 150 days, with a median duration of 22 days. Grade Ⅱ-Ⅳ aGVHD [RR=8.304, 95% CI (1.223,56.396); P=0.030] was identified as an independent risk factor for the occurrence of HC. BKV excretion was detected in 100% (42/42) of the recipients of allo-HSCT. When compared with asymptomatic patients and allo-HSCT recipients without HC, patients with HC had a significantly higher mean peak BKV DNA load.　Conclusions　Patients are at an increased risk of developing HC if they have grade Ⅱ-Ⅳ aGVHD. A correlation between the load of BKV and incidence of HC may exist.